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恩格列净药物发现

发布时间:2019/1/6 21:46:20

  说起5-溴-2,你可能不知道,它与糖尿病也有着微妙的关系。作为一种十分古老的疾病,糖尿病在我国古籍中就有记载,中国传统医学称之为“消渴病”,坊间也称为“富贵病”。目前,相关病人在全球范围内已经达到惊人的2亿,实在不容忽视。


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  这是一种因胰岛素绝对或相对不足,或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病,其中2型糖尿病的发生是外周胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷共同作用的结果。近十年研究最热的小分子口服降糖药主要有两类,即DPP-IV抑制剂(格列汀类药物)与SGLT2抑制剂(格列净类药物)。笔者曾在SGLT2抑制剂类糖尿病药物合成路线汇总中列举了全部的7种此类药物。本文笔者将就最新的恩格列净的发现,优化过程做一个简单的介绍。

  恩格列净最初由勃林格殷格翰研发,后期和礼来联合开发,于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市,2014年8月1日获得美国FDA批准上市,2014年12月26日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市,2017年9月21日获CFDA批准在中国上市,商品名为Jardiance®。

  恩格列净开发过程中,比较有优势,因为它之前已经有六个类似的药物上市了,当然同时也面临开发空间窄小,突破专利难度大的不利因数。勃林格殷格翰的研究人员先是将图1通式的结构作为先导结构,对R1—R7进行了大量的官能团衍生化。

  接着研究人员又研究了该化合物的合成路线。合成路线1,以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料,经过酰氯化、付克酰基化、还原、脱保护、上保护等步骤合成了恩格列净。

  以上就是与5-溴-2有关的恩格列净药物发现相关介绍。当然,路线一用到了丁基锂试剂和低温条件,条件苛刻;路线二用温和的格式试剂代替丁基锂,温度也不需要控制到-78度那么低,得到lll.1后直接使用三乙基氯硅烷还原重结晶即可得到高纯度的恩格列净,该方法已经可以百千克级别的生产。当然,更好的路线永远在路上。


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